載脂蛋白E(ApoE)是大腦內豐度最高的載脂蛋白之一，同時也是阿爾茨海默病的最大風險因素，但是致病機制一直不清楚。1月26日，中國科學技術大學的劉強團隊在《Neuron》雜志上發表了研究論文，揭示了ApoE對神經元的膽固醇代謝進行重編程的機制，以及這種代謝調控對神經元功能特別是學習記憶過程的影響，同時也揭示了ApoE4導致阿爾茨海默病的全新機制。

該研究首先發現了膠質細胞來源的ApoE顯著抑制神經元內的膽固醇合成途徑上關鍵酶，從而對神經元的膽固醇合成代謝進行抑制。ApoE通過抑制膽固醇的合成顯著累積了膽固醇合成的前體乙酰輔酶A。該研究發現，ApoE可以通過上調細胞核內乙酰輔酶A的水平，顯著增加組蛋白的乙酰化水平。神經元的功能，特別是學習記憶等認知功能的實現需要基因表達的精確調控，而表觀遺傳調控機制，特別是組蛋白乙酰化與該過程密切相關。該研究表明，ApoE通過調控乙酰化組蛋白在啟動子區的水平，調控早期應答基因的轉錄。進一步的研究發現ApoE對神經元的代謝調控是依賴于其所攜帶的miRNA來實現的。重要的是，ApoE介導的神經元的代謝和表觀遺傳調控表現為明顯的亞型特異性，ApoE4調控神經元膽固醇代謝和表觀遺傳的能力顯著弱于ApoE3。這些結果揭示了ApoE4是通過對神經元代謝和表觀遺傳的調控參與阿爾茨海默病的病理進程。

該項研究首次揭示了ApoE在大腦中的全新功能，闡明了膠質細胞來源的ApoE通過調控神經元的脂代謝和表觀遺傳過程影響學習記憶的新機制，同時也詮釋了ApoE4如何作為阿爾茨海默病的高風險因子參與疾病的進程，對深入理解阿爾茨海默病的發病機制有著重要的意義。

關鍵詞： 中科大 阿爾茨海默病